EL ESTADO ACTUAL DEL GANGLIO CENTINELA.
Los días 13 y 14 de abril del 2024 se llevó a cabo el Simposio Muldisciplinario de cáncer de mama post Texas 2023 en la Universidad Católica Argentina, Puerto Madero. Hubo muchas charlas sobre las novedades del Congreso de San Antonio del 2023. No fue el objetivo de la presentación abordar todos los aspectos que el cirujano especialista en cirugía mamaria debe conocer acerca del manejo de la cirugía axilar pero si quizás brindar las novedades del 2024. Por ende, lo más adecuado es brindar una actualización de lo mas nuevo en el manejo quirúrgico de los escenarios que resultan mas desafiantes.
El viernes 12 de abril del 2024 en una sesión educacional llamada “Controversias en el manejo locorregional” el Dr. Martín Loza, del Instituto Alexander Fleming (IAF) presenta algunos tópicos de la charla brindada por la Dra. Andrea Barrios del Memorial el 6 de diciembre del 2023. El nombre de la presentación es “Demistificando la axila” en la que se plantean escenarios virtuales desafiante en cirugía upfront y en el subset de la postneoadyuvancia. El colega plantea entonces abordar todos estos tópicos, haremos un resumen de algunos aspectos relevantes de estos aspectos.
Mastectomía y micrometástasis:
El primer escenario es si en pacientes con mastectomía y micrometastasis. podemos evitar la linfadenectomia axilar (VAX), y presentó los dos trabajos prospectivos randomizados conocidos como el IBCSG 23-01 y el trabajo español AATRM en el que randomizan a las pacientes a realizar VAX vs. Observación. No se encontró diferencias en recurrencias axilares en ambas ramas, tampoco en supervivencia global (OS) ni en supervivencia libre de enfermedad (SLE). Estos hallazgos nos permitirían no realizar VAX, pero vemos que hay un porcentaje bajo de pacientes mastectomizadas que representaban solo un 8-9%, entre ambos trabajos. Presentó otro trabajo que es el SENOMIC trial, que es un trabajo prospectivo con 217 pacientes matectomizadas a las que no realizó VAX y 1/3 de ellas realizó terapia radiante (RT) post mastectomía por indicación del médico tratante con un follow up de 38 meses y observó que la mayoría de las recurrencias axilares ocurren en las pacientes no irradiadas y este trabajo daría el aval a no realizar VAX en las pacientes con micrometatasis en el centinela y mastectomía. Habría que hacer un seguimiento a más largo plazo en las pacientes no irradiadas. Esto podría dar pie a no irradiar.
Mastectomía y macrometástasis:
¿Qué pasa con las pacientes mastectomizadas y macrometastasis? Abordamos a estas pacientes de acuerdo al número de ganglios centinelas afectados. Si tenemos 3 o + según las guías de ASCO y Ontario realizamos VAX y RT de áreas ganglionares y si tenemos 1 o 2 ganglios positivos para macrometastasis. Realizamos VAX o RT de áreas ganglionares y hacer ambos tratamientos sería un sobretratamiento.
¿Puede ser la RT post mastectomía en las áreas ganglionares una alternativa válida a VAX en estas pacientes? Presentó 2 estudios prospectivos randomizados, el AMAROS y el OTOASOR, en los que randomizó a realizar RT vs. VAX y vemos que tiene una muy baja tasa de recurrencias axilares, tampoco hay diferencias en OS ni en DFS, por lo que sería una alternativa la RT en las pacientes mastectomizadas con hasta 2 macros, en las pacientes que tienen otro tipo de indicación, y, que pasaría si quiero omitir la VAX y la RT de áreas ganglionares en pacientes que tienen mastectomía y hasta 2 ganglios con macrometastasis?
El SINODAR 1 es un trabajo prospectivo randomizado que evaluó a pacientes T1T2 N0 con cirugía conservadora, mastectomía y hasta dos macrometastasis, 218 pacientes randomizadas a realizar VAX vs. observación y solamente el 8% de las pacientes mastectomizadas realizó RT post mastectomía una mediana de seguimiento de 33 meses y no hubo recurrencias axilares, este trabajo volvió a abrir el reclutamiento de pacientes mastectomizadas debido a que tenía un bajo número de pacientes.
El otro trabajo es el POSTNOC trial, es un trabajo prospectivo randomizado con pacientes T1-T3 cirugía conservadora y mastectomía con hasta 2 centinelas con macrometastasis que randomizó a realizar una rama con tratamiento adyuvante solo y la otra rama a realizar tratamiento que podía ser tratamiento radiante y linfadenectomía, los resultados finales van a estar para junio del 2026.
Por ahora son insuficientes los datos como para omitir la RT en pacientes con mastectomía y 1 o dos macrometastasis.
Pacientes con 3 o más ganglios centinelas positivos:
Vamos ahora a escalar en los pacientes con 3 o más ganglios centinelas positivos, ¿podemos tratarlos quizás con el criterio del estudio ACOSOG Z0011?
En el Consenso de Cirujanos Mamarios Norteamericanos dice que la paciente con mastectomía con 1-3 ganglios positivos para macrometastasis podríamos evitar la VAX, si cumple con los criterios del AMAROS y de OTOASOR, pero vemos que el AMAROS tenía un 95% de pacientes con 1-2 ganglios positivos solamente, por ahora, por ende, sigue siendo la VAX el tratamiento estándar en estos casos.
El INSEMA trial es un trabajo prospectivo randomizado que trata este tema, evalúa pacientes T1-T2 N0 con cirugía conservadora y RT a realizar en un ppio. RT vs. observación y a su vez subdivide a los pacientes con centinela positivos de acuerdo al número de ganglios positivos que tienen, el grupo de 1 a 3 centinelas hace una segunda randomización a realizar centinela vs linfadenectomía, abordaremos este trabajo a continuación ya que cambiara nuestra practica habitual y se convertirá en un nuevo estándar.
Manejo de la axila postneoadyuvancia:
En el manejo de la axila en pacientes postneoadyuvancia en las cuales la axila era de inicio (+) en las cuales la axila se vuelve (–) ¿es posible hacer la BGC?
Varios estudios prospectivos randomizados que ya todos conocemos, que mostraron una alta tasa de identificación del ganglio centinela, con una baja tasa de falsos negativos (FN), por debajo del 10% cuando se obtienen 3 o más ganglios (+) y cuando se usa el doble método y el clipado del ganglio biopsiado. Hay una baja tasa de recidivas regionales en las pacientes que negativizaron la axila durante la neoadyuvancia, aproximadamente del 1-1,6% con un seguimiento ya prolongado, que la tasa de respuesta completa ganglionar varía de acuerdo al subtipo como ya sabemos en el caso de RE (+) HER2 (-) de un 18%, En los HER2 (-) puros de un 60% y en triple negativo (TN) un 48% y el porcentaje de ganglios centinelas no positivos cuando tenemos ganglios centinelas positivos postneoadyuvancia varía entre un 60-70%, si es distinto si son células tumorales aisladas (ITC’s) pero si tenemos micro o macrometastasis. el porcentaje de ganglios no centinelas positivos está por arriba del 60%, estudios prospectivos como el Alliance y el TAXIS evaluaron la posibilidad de hacer en estas pacientes RT+VAX vs. RT sola, tendremos posteriormente los resultados de estos estudios.
¿Cómo es el manejo del centinela en la enfermedad localmente avanzada? Sabemos que en este escenario (LABC) la identificación es muy baja, la tasa de FN es muy alta, además tenemos pocas pacientes en las cuales se les ha evaluada la axila en T4N2N3, sin embargo, hay un trabajo prospectivo que se está realizando sobre centinela postneoadyuvancia en pacientes con cáncer de mama localmente avanzado T4N2N3 y que realiza BGC postneoadyuvancia y VAX. El objetivo inicial, el objetivo inicial es detectar el % de FN de esta biopsia en este tipo de pacientes.
Se sigue realizando la BGC en pacientes con axila clínicamente (–) con micrometastasis también en pacientes con hasta 2 ganglios con macrometastasis. tanto en mastectomía como en cirugía conservadora. Y en las pacientes que han tenido respuesta completa patológica (pCR) y que eran axila (+) de inicio, la VAX se sigue realizando cuando tenemos 3 o más ganglios (+), cuando es una paciente con axila (+) de inicio, cuando persiste la enfermedad residual postneoadyuvancia y en enfermedad localmente avanzada independientemente de la respuesta que tenga a la neoadyuvancia.
¿Cómo manejamos a pacientes con axila clínicamente +? Pacientes HER+ y TN, sabemos que debido a la alta tasa de pCR que poseen hacemos quimioterapia neoadyuvante, pero los pacientes RE+ HER2- poseen una baja tasa de respuesta y tienen una alta tasa de linfadenectomia axilar, el promedio de respuesta a la QT neoadyuvante varía del 18-21%, y los pacientes con endocrinoterapia neaodyuvante entre un 5-14%, en este momento a la paciente con axila clínicamente (+) se le realiza la linfadenectomia. Entonces la pregunta es: ¿Podemos realizar la BGC en esta clase de pacientes? ¿Podemos manejarnos similarmente al Z11 si poseen una baja carga de enfermedad valorada por ejemplo con ecografia axilar?
Hay un trabajo retrospectivo del Memorial de Nueva York con axila (+) en T1-T3 con RE (+). 180 pacientes fueron tratadas con cirugía up front, de las 180: 175 tenían ecografia axilar. Hasta dos ganglios patológicos en la ecografia axilar se asocia ven ellos a una baja carga de enfermedad ganglionar, ósea: 1 o 2 ganglios en la linfadenectomia axilar, es decir que hay una correlación exacta entre lo hallado en la ecografia axilar y lo hallado en la linfadenectomia, por ende se podría manejar a estas pacientes con criterio similar a los del ACOSOG Z0011 si las pacientes hacen una BGC correcta, siempre y cuando halla hasta dos ganglios patológicos en la ecografia axilar previa a la cirugía.
Conclusión: hasta dos ganglios patológicos en la eco axilar aún sabiendo que la axila es oncológica (sea palpable la misma o no) permite no hacer linfadenectomia y se puede manejar como un Z0011. Algo que hasta acá nunca hicimos. El otro trabajo de la misma Institución es uno que randomiza a pacientes T1-T2 RE (+) HER2 (-), las pacientes son axila positivas, palpables, con ganglios móviles de niveles I o II, biopsia confirmatoria, se hace una ecografia axilar en el centro (Memorial, a eso le llaman in house) y si hay hasta 3 ganglios patológicos ya sea que la paciente vaya a una cirugía conservadora o una mastectomía se hace biopsia de ganglio centinela con doble método (similar a un escenario postneoadyuvancia) la congelación es opcional, si el ganglio fue clipado se hace comprobación radiológica de que el mismo fue extirpado. Y, finalmente si solo hay hasta 2 ganglios patológicos: no se realiza la linfadenectomia, y su hay 3 o más o un conglomerado adenopático o no se logra extraer el ganglio marcado previamente al momento de la biopsia (clipado para ellos, para nosotros sería con carbón) se lleva a cabo la linfadenectomia.
Nuevamente una conducta novedosa la cual nosotros no hacemos de rutina. Martin Loza refiere que en el IAF ellos acostumbran a este tipo de manejo. El colega refiere: “nosotros lo hacemos y esperamos el diferido, hasta 2mm de ruptura o invasión extracapsular: RT sola y si hay una extensión mayor a 2 mm de ruptura o invasión extracapsular linfadenectomia axilar y radioterapia de áreas ganglionares.”
La Dra. Andrea Barrios presento el diagrama de flujo de su trabajo, ellos en su trabajo poseen un N de 52 pacientes hasta el momento y randomizan a las pacientes a doble método o un solo método de detección del ganglio centinela. El objetivo es que siempre para que el procedimiento sea efectivo el ganglio biospiado y marcado debe ser extirpado. Además, un mínimo de 3 ganglios centinelas deben ser extirpados quirúrgicamente.
En la Ciudad de Córdoba, en mayo del 2024 la Sociedad de Patología Mamaria provincial llevó a cabo las Jornadas de Mastología del Centro. El viernes 3 de mayo el presidente de la Sociedad Argentina de Mastologia, Dr. Francisco Terrier fue invitado a disertar sobre las novedades del 2023-2024 quirúrgicas. El Presentó el trabajo de Giacomo Montagna, el Eubreast 14R-ICARO que plantea el tópico sobre si las células tumorales aisladas (ITCS´s) son en el escenario de la postneoadyuvancia indicación de linfadenectomía axilar.
El fondo del problema: nosotros sabemos que en la postneoadyuvancia la persistencia de compromiso ganglionar en el ganglio centinela se asocia a alta carga tumoral ganglionar siendo mayor al 50% el compromiso de más ganglios no centinelas tanto en presencia de micro como de macrometástasis. Por lo tanto el vaciamiento axilar es estándar.
La presencia de ITC´s residuales postneoadyuvancia es muy baja y cercana al 1.5%, en estos casos la evidencia de beneficio de la VAX en pacientes con ITC´s residuales post neoadyuvancia es escaso. Hay un trabajo del Dana Farber del 2019 en el cual se observó peor pronóstico en pacientes con ITC´s o micrometastasis luego de la neoadyuvancia. Hay datos limitados sobre la posibilidad de hallar ganglios oncológicos en pacientes con ITC´s post neoadyuvancia. Los objetivos fueron determinar la frecuencia de compromiso en ganglios no centinela cuando hay enfermedad residual (ITC´s), evaluar recurrencias axilares y cualquier recurrencia invasora y comparar el pronósticos en pacientes tratados con o sin VAX. Los criterios de inclusión fueron: tumores T1-T4 N0-N3, hallazgos de ITC´s en los ganglios y biopsia de ganglio centinela mediante doble método, tarjeteo axillary dissection TAD o MARI (marcación con iodo 125) para N+ o un solo marcador para pacientes con axila negativa al inicio. La detección de las ITC´s podía llevarse a cabo mediante hematoxilina y eosina (HyE) o por técnicas de inmunohistoquimica (IHQ).
En el diagrama de flujo del estudio, 694 pacientes fueron randomizadas, aunque se excluyeron 111 y se analizan 583 pacientes con ITC´s en la BGC de las cuales 182 fueron randomizadas a realizar linfadenectomia axilar, mientras que 401 no completaron la cirugía. El vaciamiento o no axilar estaba a criterio del cirujano. Seguimiento medio 3.2 años. El factor más asociado a probablilidad de realizar la linfadenectomia axilar (VAX) fue lógicamente la mayor carga de enfermedad axilar. Es decir, las pacientes N2 y N3 al inicio. Aproximadamente 80% recibió esquemas basados en antracilicas y taxanos y un 77% recibió RT axilar (82% en brazo de VAX y 75% en brazo de no VAX. No encontraron diferencias con el paso del tiempo más allá de los cambios en la repuestas a la neoadyuvancia: aproximadamente 30% siempre va a vaciamiento axilar. Casi 70% eran tumores luminales dentro de los cuales el 30% eran luminales HER positivos, el factor más asociado a VAX es la presencia de ILV en el tumor.
En el grupo que hizo VAX por ITC´s positiva se observo que un 30% tenía mayor compromiso ganglionar dentro de los cuales: 5% tenían macrometastasis, 7% micrometastasis y 18% ITC´s. Este porcentaje se mantuvo en el grupo que era N0 de inicio (27% ganglios positivos en VAX) versus el grupo N+ de inicio (31% ganglios positivos en VAX). Cuando se evaluaron las recurrencias axilares tanto en el grupo VAX y no VAX (fueron
del 1.1 y 1.7% con el seguimiento a 3.2 años) no se vieron diferencias significativas ni para recurrencia axilar aislada ni para la combinada con recurrencia local o a distancia. Tampoco hubo diferencia entre ambos grupos para cualquier recurrencia invasora.
Vamos a analizar que cambios tuvimos a fin del año pasado en SABCS. El día 13 de diciembre del 2024, Toralf Remier presenta el trabajo Insema Trial en el Congreso de San Antonio: Insema. El trabajo fue inmediatamente publicado luego de su presentación en el New England Journal of Medicine.
Este trabajo analiza la utilidad de la cirugía axilar comparado con la biopsia del ganglios centinela axilar en pacientes con cáncer de mama temprano, aunque los cirujanos enfrentamos estos escenarios virtuales día a día es importante para el medico oncólogo clínico valorar estos aspectos también. La clave esta en si toda paciente necesita de una biopsia de ganglio centinela, este trabajo es un esfuerzo grande con mas de 5000 pacientes, es un estudio randomizado de no inferioridad que comparo el uso de la biopsia de ganglio centinela vs la omisión de este procedimiento, la idea es valorar si la omisión de la biopsia de ganglio centinela puede comprometer la supervivencia libre de enfermedad. Las pacientes debían tener tumores pequeños, T1 o T2, la axila debía ser clínicamente negativa, las pacientes eran enroladas a recibir o no la biopsia de ganglio centinela con el endpoint primario de supervivencia libre de enfermedad invasora. El seguimiento fue a 6,1 anos y lo observado fue que no hubo diferencias significativas con un 91,9% de supervivencia libre de enfermedad invasora, vs, 91,9% en pacientes que no recibieron la biopsia de ganglio centinela y tampoco hubo diferencias significa9vas en supervivencia global 96% en el brazo de biopsia de ganglio centinela y 98,2% en el brazo en el cual no se efectuó la biopsia de ganglio centinela.
Tanto en la presentación con así también en la publicación se deja bien en claro que estas pacientes poseen una mejor calidad de vida, menos tasa de linfedema, mejor calidad de vida, todas características que son muy valiosas para nuestras pacientes.Si se ve que la recidiva regional es un poco mayor en el brazo que no hace cirugía, aproximadamente un 1%, vs en las pacientes que si reciben la BGC en las cuales es de 0,3%, ellos argumentan que son pacientes que igualmente se iban a irradiar psique por ende se trata de pacientes que estaban expuestas a un tratamiento conservador, se plantea entonces que la irradiación provee algo de seguridad a esa axilar que no se ha estudiado quirúrgicamente.
Este trial enrola a una población muy especifica, son pacientes mayores de 50 anos, son pacientes que poseen un perfil que no es de mayor riesgo, tumores de menos de menos de 2 cm, con GHT I o II, esta es la población en la cual uno puede considerar aplicar esta data, cuales son la criticas que se hicieron: 6 anos es un buen seguimiento pero sin embargo sabemos que los tumores mas pequeños, de bajo grado, pueden recurrir hasta 20 anos después por lo tanto si necesitamos un seguimiento mayor para conocer si esta omisión de ganglio centinela se traduce en una supervivencia libre de enfermedad mas prolongada en el tiempo.
Otro planteo que uno puedo realizar es el siguiente: ahora tenemos la posibilidad de usar ICDK’s 4/6 en el escenario de la adyuvancia, en pacientes que son axila positivas, si una paciente omite la BGC y si esa paciente tenia una axila positiva no nos estamos privando de tratar adecuadamente a esa paciente con ribociclib o abemaciclib adyuvante? Cuando una ve la publicación del New England Jornal of Medicine aproximadamente un 14% de pacientes que han realizado la BGC de hecho si tenían una axila positiva, ecograficamente de un 10-15% de ratio de pacientes que sospechábamos que eran axila negativa resultan ser axila positiva, y esa seria una paciente que yo discutiría si con el uso de ribociclib para tumores pequeños con axila positiva… esto hace que uno cambie un poco como analiza estos datos también. Esto es algo que fue hecho antes de la era de los ICDK’s 4/6.
